Die Kompartimentanalyse der Konzentrations-Zeit-Daten im Serum nach intravenöser Applikation ergab, dass die Pharmakokinetik von THCA sehr gut durch ein Drei Kompartiment Modell beschrieben werden kann. Es existiert demzufolge ein drittes, tiefes Kompartiment, in dem THCA akkumuliert und schließlich mit einer langen Halbwertzeit eliminiert wird. Die auf Grundlage der semiquantitativen Werte in der terminalen Eliminationsphase ermittelte Halbwertzeit beträgt ungefähr 66 ± 24 h und ist damit sehr lang.
Die meisten pharmakokinetischen Parameter – das scheinbare initiale Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment, die Eliminationshalbwertzeit in der β-Phase, die mittlere Verweilzeit und das Verteilungsvolumen im Steady State – ähneln prinzipiell denen von THC und widerlegen damit die These, dass sich THCA pharmakokinetisch grundlegend anders als THC verhält.
Der einzige fundamentale Unterschied zu THC liegt in der Plasmaclearance, die für THCA um Faktor 10 geringer ist. Die niedrigere Plasmaclearance lässt auf eine niedrigere Metabolisierungsaktivität und damit einen geringeren First-Pass-Effekt schließen, der als Ursache der relativ hohen oralen Bioverfügbarkeit von ~ 40 % angesehen werden kann.
Es bestätigte sich, dass der Metabolismus von THCA analog zum Metabolismus von THC verläuft, da die Phase-1-Reaktionen an den gleichen Positionen im Molekül stattfinden wie bei THC und auch die Glucuronidierung nach demselben Muster wie bei THC erfolgt. Der einzige Unterschied besteht darin, dass THCA selbst bereits an der Carboxylfunktion an Position 2 glucuronidiert werden kann.
Hauptmetabolite im Serum sind 11-Hydroxy- THCA, THCA-8-on und THCA-Carbonsäure-Glucuronid (mit einem ausgeprägtem Konzentrationsmaximum kurz nach der Applikation), THCA-Carbonsäure (mit einem flacheren, nach hinten verschobenen Maximum) sowie 9,10-Bis-Hydroxy-Hexahydrocannabinolsäure A (ohne ausgeprägtes Maximum, aber kontinuierlich messbar über einen längeren Zeitraum, z.T. bis zur letzten Probe nach 96 h).
Diese Profile wurden zuerst aus den Daten der intravenösen Applikation gewonnen und bestätigten sich prinzipiell für die orale Applikation. Wie zu erwarten war, liegen die Hauptmetabolite im Urin vor allem als Glucuronide vor. Die intensivsten Signale lieferten THCA-Carbonsäure-Glucuronid, 11-Hydroxy-THCA-Glucuronid
sowie 8- und 4’-Hydroxy-THCA-Carbonsäure-Glucuronid. Interessanterweise findet sich wie im Serum häufig und oft bis zur letzten abgegebenen Urinprobe unglucuronidierte 9,10-Bis-Hydroxy-Hexahydrocannabinolsäure A.
In den in vitro Versuchen stellte sich heraus, dass THCA vor allem von drei CYP 450-
Isoenzymen umgesetzt wird. CYP 2C9 katalysiert die Hydroxylierung zum Hauptmetaboliten 11-Hydroxy-THCA sowie zu 8α-Hydroxy-THCA. Im Inkubat mit CYP 3A4 fanden sich eine Reihe verschiedener Hydroxymetabolite: Das intensivste Signal zeigte 8β-Hydroxy-THCA, kleinere Peaks waren für 11-Hydroxy-THCA, 9,10-Bis-Hydroxy-Hexahydrocannabinolsäure A, 8,x-Bis-Hydroxy-THCA (die Lokalisation der zweiten Hydroxylgruppe ist nicht bekannt) und einen unbekannten, wahrscheinlich monohydroxylierten Metaboliten zu erkennen.
CYP 2C19, das wie CYP 2C9 ebenfalls die Reaktion zu 8α-Hydroxy-THCA katalysiert,
spielte im Vergleich zu den beiden erstgenannten Isoenzymen nur eine untergeordnete Rolle. Die statistische Analyse von möglichen Korrelationen einzelner Phänotypisierungsindices mit THCA-Clearances konnte einen Einfluss verschiedener Enzymaktivitäten für CYP 3A4 bestätigen (Signifkanzniveau 5 %).
Für die anderen Phänotypisierungsindices ergaben sich keine solche Korrelationen. Gründe hierfür sind entweder in der geringen Probandenanzahl, die zu klein für Aussagen mit statistischer Signifikanz bei nur geringen Effekten war, oder in
der Tatsache, dass die Enzyme ausgleichend „einsprangen“ und Einzeleffekte sich an dem alle Abbauprozesse einschließenden Parameter Clearance nicht mehr erkennen ließen, zu sehen.